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虎克和牛頓的關係問題一直充滿了爭論。一般認為,兩人彼此存在較大的敵意。爭論起源於光學,1672年牛頓在皇家學會闡述自己的觀點,認為白光經過稜鏡產生色散,分成七色光,他將其解釋為不同顏色微粒的混合與分開,遭到主張波動說的虎克的尖銳批評。牛頓大怒,稱虎克完全沒有理解自己這一劃時代發現的意義,並威脅要離開皇家學會。這使得主張微粒說的牛頓一直將已完成的著作《光學》延遲到虎剋死後才出版。光學出版後,奠定了微粒說的統治地位,直到一百多年以後的菲涅耳才重新發現虎克的波動思想。
艾薩克·牛頓1674年-1679年間兩人曾通信討論物體的圓周運動問題,虎克給牛頓寫信,說明了他從1660年以後就有的平方反比定律(見萬有引力定律)的思想,但是他無法從中推導出開普勒的行星運動定律。通信中出現了常被引用的名言:「如果我看得遠一些,那是因為我站在了巨人的肩膀上」一些研究者認為這句話是在諷刺虎克矮小,但考慮上下文並無此意。1684年1月虎克在和愛德蒙·哈雷,雷恩的談話中聲稱他已經完成推導,但是哈雷和雷恩並不相信,哈雷隨後告訴了牛頓。牛頓則表示在他已經完成的《自然哲學的數學原理》中有推導,哈雷隨後促成此書出版,這件事使得虎克十分懷疑牛頓剽竊了他的成果,並從此不願意公開自己的任何發現。牛頓也因此刪去了手稿中所有引用虎克工作的聲明。
牛頓對虎克的敵意在虎克去世後仍未消減。在牛頓影響下,皇家學會取下了虎克的肖像。這可能是虎克沒有留下任何肖像的原因。牛頓還試圖燒毀大量虎克的手稿和文章,但被阻止。2003年歷史學家Lisa Jardine宣稱發現了他的肖像, 隨後被證明這一畫像實際上是尼德蘭化學家海爾蒙特。虎克所用的印章上的人頭像也被人認為是虎克的像。1728年的錢伯斯百科全書的首頁插畫也被認為是虎克的半身像。
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